Los orígenes de Nuevo Banco de Santa Fe se remontan al Banco Provincial de Santa Fe. Considerado el «banco de los santafesinos» fue, desde sus comienzos, patrimonio y orgullo de los habitantes de la provincia.
Las primeras gestiones para la creación de un banco provincial se iniciaron en 1863, como resultantes del progreso del país y de la provincia, y de la necesidad de vincular su economía al trabajo y la producción, ordenando y dirigiendo créditos que estimularan la actividad.
Diversas circunstancias adversas frustraron los intentos de concreción de este proyecto, hasta que en 1872 fue sancionada la ley, por iniciativa del entonces gobernador de Santa Fe Servando Bayo, que permitió reunir los fondos iniciales del capital bancario.
Así fue como el 1 de septiembre de 1874, y con don Carlos Casado del Alisal como primer presidente, el Banco Provincial de Santa Fe abrió sus puertas simultáneamente en Rosario y en Santa Fe, iniciando sus actividades.
En los primeros años ocuparía el local donde estuvo el Banco de Maúa en la calle Córdoba 82 (antigua numeración) entre Comercio y Aduana (Laprida y Maipú). Pero poco tiempo después se trasladaría a la esquina de San Martín y Santa Fe.
Tras varias décadas, en 1943 el edificio del Banco Provincial de Santa Fe fue demolido para su reconstrucción y reestructuración. El 6 de diciembre de 1952 se inauguró oficialmente su actual e imponente edificio.
Para el 12 de julio de 1991 el Banco se convirtió en una sociedad anónima y cambió su nombre por el de Banco de Santa Fe SAPEM.Pero el proceso fue muy polémico y varios años fueron necesarios para la ley de privatización que se había votado. Finalmente, el antiguo Banco Provincial de Santa Fe fue privatizado en 1997 como Nuevo Banco de Santa Fe.